Donépézil
Le donépézil est un inhibiteur réversible de l'acétylcholinestérase utilisé dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer, du stade léger au stade sévère. Lancé par Eisai sous le nom d'Aricept, il existe aujourd'hui en générique, en comprimés et comprimés orodispersibles.
- Formule chimique
- C24H29NO3
- Numéro CAS
- 120014-06-4
- Code ATC
- N06DA02
- Masse moléculaire
- 379.49 g/mol
- Classe pharmacologique
- Acetylcholinesterase inhibitor
- Également appelé
- Aricept, Donepezilo, Donepezilum, E2020
What is it?
Le donépézil est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase de la classe des pipéridines, découvert par Eisai sous le code E2020 et autorisé par la FDA en 1996 sous le nom d'Aricept, qu'Eisai a commercialisé avec Pfizer pendant de longues années. Deuxième inhibiteur de la cholinestérase mis sur le marché après la tacrine, il fut le premier suffisamment bien toléré pour un usage courant et devint rapidement le traitement symptomatique de première intention de la maladie d'Alzheimer. En France, il est disponible depuis 1997 et en générique depuis 2010 ; il n'est plus remboursé par l'Assurance Maladie depuis août 2018, mais reste prescrit. Il traite les symptômes sans ralentir la neurodégénérescence.
Mécanisme d'action
Le donépézil inhibe de façon réversible l'acétylcholinestérase, l'enzyme qui hydrolyse l'acétylcholine dans la fente synaptique. En ralentissant cette dégradation, il augmente la concentration et prolonge l'action de l'acétylcholine au niveau des synapses cholinergiques restantes, compensant en partie la perte des neurones cholinergiques du prosencéphale basal qui caractérise la maladie d'Alzheimer. Il est environ mille fois plus sélectif de l'acétylcholinestérase que de la butyrylcholinestérase, ce qui limite les effets périphériques. Le bénéfice clinique sur la cognition et l'autonomie est modeste, s'installe en 6 à 12 semaines et dépend de la dose entre 5 mg et 10 mg ; la dose de 23 mg, autorisée aux États-Unis seulement, ajoute un faible effet au prix de davantage de troubles digestifs.
Pharmacokinetics
Le donépézil est presque entièrement absorbé après administration orale, avec une biodisponibilité proche de 100 % et un pic plasmatique à 3 ou 4 heures ; l'alimentation n'a pas d'influence. Il est lié à environ 96 % aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide. Le métabolisme hépatique passe par les CYP2D6 et CYP3A4 puis par glucuronoconjugaison, et produit plusieurs métabolites dont le 6-O-desméthyldonépézil est actif. La demi-vie d'élimination est d'environ 70 heures, de sorte que l'état d'équilibre demande une quinzaine de jours et qu'une prise quotidienne suffit. La clairance diminue un peu chez le sujet âgé et en cas d'insuffisance hépatique, mais aucun ajustement systématique n'est requis dans l'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.
Indications
Le donépézil est autorisé dans le traitement symptomatique de la démence de type Alzheimer : formes légères à modérément sévères dans l'Union européenne, légères à sévères aux États-Unis. Au Japon, il est également approuvé dans la démence à corps de Lewy. Parmi les usages hors AMM figurent la démence vasculaire ou mixte, la démence de la maladie de Parkinson et les troubles cognitifs de la trisomie 21, avec un niveau de preuve variable. Il est généralement associé à la mémantine à mesure que la maladie progresse. En France, la prescription initiale annuelle est réservée aux neurologues, psychiatres et gériatres. Le bénéfice doit être réévalué tous les 6 à 12 mois, et l'arrêt envisagé lorsqu'il ne persiste plus de bénéfice significatif.
Safety profile
Les effets indésirables les plus fréquents sont cholinergiques et dose-dépendants : nausées, diarrhée, vomissements, anorexie, perte de poids, crampes musculaires, fatigue, insomnie et rêves intenses. La bradycardie, les blocs sino-auriculaires et auriculo-ventriculaires et les syncopes sont les effets graves les plus importants, surtout en cas de trouble de la conduction ou de traitement bêtabloquant ; chutes et malaises imposent un bilan cardiaque. Le donépézil peut augmenter la sécrétion acide gastrique et le risque d'hémorragie ulcéreuse sous AINS, aggraver un asthme ou une BPCO, abaisser le seuil épileptogène et majorer une obstruction urinaire. Il prolonge la curarisation par le suxaméthonium lors d'une anesthésie. Les anticholinergiques antagonisent son effet, tandis que les inhibiteurs puissants des CYP2D6 ou CYP3A4 élèvent ses concentrations plasmatiques.
Médicaments contenant cette substance
Questions fréquentes
Quelle différence entre donépézil, rivastigmine et galantamine ? ▾
Les trois sont des inhibiteurs de la cholinestérase, d'efficacité modeste et comparable sur la cognition dans la maladie d'Alzheimer. Le donépézil a la demi-vie la plus longue (environ 70 heures), permet une prise quotidienne unique sans contrainte alimentaire et a le schéma de titration le plus simple, ce qui explique qu'il soit généralement essayé en premier. La rivastigmine inhibe aussi la butyrylcholinestérase et existe en patch, qui réduit les effets digestifs ; elle est autorisée dans la démence de la maladie de Parkinson. La galantamine module en outre les récepteurs nicotiniques et impose deux prises ou une forme à libération prolongée. Selon les recommandations, le choix repose sur la tolérance, la forme galénique et les comorbidités plutôt que sur une différence d'efficacité.
Faut-il prendre le donépézil le matin ou le soir ? ▾
La notice recommande une prise quotidienne le soir, juste avant le coucher, afin que le pic de nausées coïncide avec le sommeil. Toutefois, une minorité non négligeable de patients développe insomnie, rêves intenses ou cauchemars, et pour eux une prise matinale est tout aussi efficace. La demi-vie étant d'environ 70 heures, l'heure de prise influe peu sur les concentrations plasmatiques ; la régularité compte davantage que l'horaire. Il convient d'en parler au médecin ou au pharmacien avant de modifier le schéma, et le comprimé orodispersible doit fondre sur la langue avant d'être avalé avec de l'eau.
Que faire en cas d'oubli d'une dose de donépézil ? ▾
Une dose oubliée est simplement sautée, la suivante étant prise à l'heure habituelle ; doubler la dose augmente les nausées et le risque de ralentissement cardiaque sans aucun bénéfice, puisque la longue demi-vie lisse un écart d'une journée. Selon la notice, après une interruption de plus de quelques jours, le traitement doit être repris à 5 mg puis augmenté à nouveau, car la tolérance digestive disparaît en une semaine environ. Les aidants utilisent souvent un pilulier ou une routine fixe du soir pour limiter les oublis.
Peut-on boire de l'alcool sous donépézil ? ▾
Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique directe entre le donépézil et l'alcool, mais l'association est déconseillée. L'alcool altère la mémoire et l'attention, à l'encontre de l'objectif du traitement, augmente le risque de chute dans une population déjà exposée et peut aggraver nausées et vertiges. Dans la maladie d'Alzheimer, il peut aussi déclencher confusion ou agitation. Selon les recommandations, patients et aidants doivent évoquer toute consommation régulière avec le médecin traitant, qui conseillera le plus souvent l'abstinence ou des quantités très limitées.
Combien de temps poursuivre le donépézil ? ▾
Le donépézil est généralement poursuivi tant qu'il apporte un bénéfice appréciable, ce qui peut représenter des années. L'essai DOMINO-AD a montré qu'arrêter le donépézil au stade modéré à sévère entraînait un déclin cognitif et fonctionnel plus rapide que sa poursuite, de sorte qu'un arrêt systématique à un stade donné n'est plus recommandé. Selon les recommandations, le bénéfice doit être réévalué tous les 6 à 12 mois ; l'arrêt peut se justifier lorsque le patient ne répond plus, présente des effets indésirables intolérables ou atteint un stade où le traitement symptomatique ne sert plus ses objectifs de soins. Toute décision d'arrêt doit être partagée avec le médecin.
Le donépézil interagit-il avec d'autres médicaments ? ▾
Oui, plusieurs interactions comptent. Les anticholinergiques comme l'oxybutynine, les antidépresseurs tricycliques et certains antihistaminiques s'opposent directement à son effet et doivent être évités. Les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques, la digoxine et l'amiodarone renforcent son effet bradycardisant. Les inhibiteurs puissants des CYP2D6 ou CYP3A4 tels que paroxétine, fluoxétine, kétoconazole et itraconazole élèvent les concentrations de donépézil, tandis que les inducteurs comme la rifampicine, la carbamazépine et la phénytoïne les abaissent. Les AINS augmentent le risque d'hémorragie digestive. L'anesthésiste doit être informé du traitement avant toute intervention. Le pharmacien ou le médecin peut revoir l'ensemble de l'ordonnance.
Sources
Cette page s'appuie sur le résumé des caractéristiques du produit de Donepezil. Les liens ci-dessous ouvrent une recherche portant sur cette substance active dans chaque registre : vous accédez ainsi toujours à la version en vigueur, et non à une copie figée.
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