Donepezil
Donepezil ist ein reversibler Acetylcholinesterase-Hemmer zur symptomatischen Behandlung der Alzheimer-Demenz vom leichten bis zum schweren Stadium. Ursprünglich von Eisai als Aricept eingeführt, ist es heute als Generikum in Filmtabletten und Schmelztabletten weit verbreitet.
- Summenformel
- C24H29NO3
- CAS-Nummer
- 120014-06-4
- ATC-Code
- N06DA02
- Molekulargewicht
- 379.49 g/mol
- Wirkstoffklasse
- Acetylcholinesterase inhibitor
- Auch bekannt als
- Aricept, Donepezilo, Donepezilum, E2020
What is it?
Donepezil ist ein Acetylcholinesterase-Hemmer aus der Klasse der Piperidine, der von Eisai unter dem Code E2020 entdeckt und 1996 von der FDA als Aricept zugelassen wurde; Eisai vermarktete das Präparat viele Jahre gemeinsam mit Pfizer. Es war nach Tacrin der zweite Cholinesterase-Hemmer auf dem Markt, aber der erste, der für den Routineeinsatz ausreichend verträglich war, und wurde rasch zur symptomatischen Erstlinientherapie der Alzheimer-Krankheit. In Deutschland ist es seit 1997 zugelassen, Generika gibt es seit 2010; die S3-Leitlinie Demenzen empfiehlt den Wirkstoff bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz. Donepezil behandelt Symptome und bremst die Neurodegeneration nicht.
Wirkmechanismus
Donepezil hemmt reversibel die Acetylcholinesterase, das Enzym, das Acetylcholin im synaptischen Spalt hydrolysiert. Durch die Verlangsamung dieses Abbaus erhöht es die Konzentration und verlängert die Wirkung von Acetylcholin an den verbliebenen cholinergen Synapsen und gleicht so teilweise den Verlust cholinerger Neurone im basalen Vorderhirn aus, der die Alzheimer-Krankheit kennzeichnet. Es ist etwa tausendfach selektiver für die Acetylcholinesterase als für die Butyrylcholinesterase, was periphere Effekte begrenzt. Der klinische Nutzen für Kognition und Alltagsfunktion ist moderat, entwickelt sich über 6 bis 12 Wochen und ist zwischen 5 mg und 10 mg dosisabhängig; die in den USA zugelassene 23-mg-Dosis bringt einen kleinen Zusatzeffekt um den Preis stärkerer Magen-Darm-Beschwerden.
Pharmacokinetics
Donepezil wird nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert, mit einer Bioverfügbarkeit nahe 100 % und maximalen Plasmaspiegeln nach 3 bis 4 Stunden; Nahrung hat keinen Einfluss. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 96 %, überwiegend an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein. Der hepatische Metabolismus verläuft über CYP2D6 und CYP3A4 mit anschließender Glucuronidierung und liefert mehrere Metaboliten, von denen 6-O-Desmethyldonepezil aktiv ist. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 70 Stunden, sodass der Steady State nach rund 15 Tagen erreicht ist und eine einmal tägliche Gabe ausreicht. Die Clearance ist bei älteren Patienten und bei Leberfunktionsstörung etwas verringert, eine routinemäßige Dosisanpassung bei leichter bis mäßiger Nieren- oder Leberinsuffizienz ist jedoch nicht erforderlich.
Indications
Donepezil ist zur symptomatischen Behandlung der Demenz vom Alzheimer-Typ zugelassen: in der Europäischen Union bei leichter bis mittelschwerer, in den USA bei leichter bis schwerer Ausprägung. In Japan besteht zusätzlich eine Zulassung für die Demenz mit Lewy-Körperchen. Off-Label-Anwendungen umfassen vaskuläre und gemischte Demenz, Parkinson-Demenz und kognitive Störungen beim Down-Syndrom, mit unterschiedlicher Evidenz. Mit Fortschreiten der Erkrankung wird es meist mit Memantin kombiniert. Die Behandlung sollte von einem in der Demenzversorgung erfahrenen Arzt begonnen und überprüft werden, mit Neubewertung alle 6 bis 12 Monate und Erwägung des Absetzens, wenn kein bedeutsamer Nutzen mehr besteht.
Safety profile
Die häufigsten Nebenwirkungen sind cholinerg und dosisabhängig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Schlaflosigkeit und lebhafte Träume. Bradykardie, sinuatrialer und atrioventrikulärer Block sowie Synkopen sind die wichtigsten schwerwiegenden Effekte, insbesondere bei Reizleitungsstörungen oder unter Betablockern; Stürze und Ohnmachten erfordern eine kardiologische Abklärung. Donepezil kann die Magensäuresekretion und das Risiko von Ulkusblutungen unter NSAR erhöhen, Asthma oder COPD verschlechtern, die Krampfschwelle senken und eine Harnabflussstörung verstärken. Es verlängert die Muskelrelaxation durch Succinylcholin bei Narkosen. Anticholinergika heben seine Wirkung auf, starke CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmaspiegel.
Arzneimittel mit diesem Wirkstoff
Häufig gestellte Fragen
Worin unterscheidet sich Donepezil von Rivastigmin und Galantamin? ▾
Alle drei sind Cholinesterase-Hemmer mit ähnlich moderater Wirksamkeit auf die Kognition bei Alzheimer-Krankheit. Donepezil hat die längste Halbwertszeit (etwa 70 Stunden), erlaubt eine einmal tägliche Einnahme ohne Rücksicht auf Mahlzeiten und hat das einfachste Aufdosierungsschema, weshalb es meist zuerst eingesetzt wird. Rivastigmin hemmt zusätzlich die Butyrylcholinesterase und ist als Pflaster erhältlich, das die Magen-Darm-Beschwerden verringert; es ist für die Parkinson-Demenz zugelassen. Galantamin moduliert zusätzlich nikotinische Rezeptoren und erfordert eine zweimal tägliche oder retardierte Gabe. Laut Leitlinien richtet sich die Wahl nach Verträglichkeit, Darreichungsform und Begleiterkrankungen, nicht nach Wirksamkeitsunterschieden.
Sollte Donepezil morgens oder abends eingenommen werden? ▾
Die Fachinformation empfiehlt die einmal tägliche Einnahme abends kurz vor dem Schlafengehen, damit der Höhepunkt der Übelkeit in den Schlaf fällt. Ein nennenswerter Teil der Patienten entwickelt jedoch Schlaflosigkeit, lebhafte Träume oder Albträume; für sie ist eine morgendliche Dosis genauso wirksam. Da die Halbwertszeit rund 70 Stunden beträgt, hat die Tageszeit kaum Einfluss auf die Plasmaspiegel; Regelmäßigkeit zählt mehr als die Uhrzeit. Vor einer Umstellung sollten Patienten Arzt oder Apotheker fragen, und die Schmelztablette sollte sich auf der Zunge auflösen, bevor sie mit Wasser geschluckt wird.
Was tun, wenn eine Dosis Donepezil vergessen wurde? ▾
Eine einzelne vergessene Dosis wird einfach ausgelassen und die nächste zur gewohnten Zeit eingenommen; eine doppelte Dosis erhöht Übelkeit und das Risiko einer langsamen Herzfrequenz ohne jeden Nutzen, da die lange Halbwertszeit eine Lücke von einem Tag ausgleicht. Laut Fachinformation sollte nach einer Unterbrechung von mehr als einigen Tagen wieder mit 5 mg begonnen und erneut aufdosiert werden, weil die Toleranz gegenüber den Magen-Darm-Effekten innerhalb von etwa einer Woche verloren geht. Pflegende nutzen häufig eine Tablettenbox oder eine feste Abendroutine, um vergessene Dosen zu vermeiden.
Darf unter Donepezil Alkohol getrunken werden? ▾
Eine direkte pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Donepezil und Alkohol besteht nicht, die Kombination ist dennoch nicht ratsam. Alkohol beeinträchtigt Gedächtnis und Aufmerksamkeit und wirkt damit dem Behandlungsziel entgegen, erhöht das Sturzrisiko in einer ohnehin gefährdeten Gruppe und kann Übelkeit und Schwindel verstärken. Bei Alzheimer-Krankheit kann Alkohol zudem Verwirrtheit oder Unruhe auslösen. Laut Leitlinien sollten Patienten und Angehörige einen regelmäßigen Alkoholkonsum mit dem behandelnden Arzt besprechen, der in der Regel zum Verzicht oder zu sehr geringen Mengen rät.
Wie lange sollte Donepezil eingenommen werden? ▾
Donepezil wird in der Regel so lange fortgeführt, wie es einen spürbaren Nutzen bringt, was Jahre sein können. Die DOMINO-AD-Studie zeigte, dass das Absetzen bei mittelschwerer bis schwerer Erkrankung zu einem schnelleren kognitiven und funktionellen Abbau führte als die Fortführung, sodass ein routinemäßiges Absetzen in einem festen Stadium nicht mehr empfohlen wird. Laut Leitlinien sollte der Nutzen alle 6 bis 12 Monate neu bewertet werden; ein Absetzen kann angebracht sein, wenn der Patient nicht mehr anspricht, unerträgliche Nebenwirkungen entwickelt oder ein Stadium erreicht, in dem die symptomatische Behandlung den Versorgungszielen nicht mehr dient. Das Absetzen sollte gemeinsam mit dem Arzt entschieden werden.
Gibt es Wechselwirkungen von Donepezil mit anderen Arzneimitteln? ▾
Ja, mehrere Wechselwirkungen sind relevant. Anticholinergika wie Oxybutynin, trizyklische Antidepressiva und manche Antihistaminika wirken seiner Wirkung direkt entgegen und sollten vermieden werden. Betablocker, Kalziumantagonisten, Digoxin und Amiodaron verstärken die Verlangsamung der Herzfrequenz. Starke CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren wie Paroxetin, Fluoxetin, Ketoconazol und Itraconazol erhöhen die Donepezil-Spiegel, Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin senken sie. NSAR erhöhen das Risiko von Magen-Darm-Blutungen. Vor einer Operation sollte der Anästhesist über die Einnahme informiert werden. Apotheker oder Arzt können die gesamte Medikation überprüfen.
Quellen
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