ドネペジル

What is it?

ドネペジルはエーザイが開発コードE2020として創製したピペリジン系アセチルコリンエステラーゼ阻害薬で、1996年にFDAでアリセプトとして承認され、米国ではエーザイが長年ファイザーと共同販売しました。日本では1999年に発売されています。タクリンに次ぐ2番目のコリンエステラーゼ阻害薬でしたが、日常的に使用できる忍容性を備えた最初の薬剤であり、速やかにアルツハイマー病の第一選択の対症療法となりました。日本発の認知症治療薬として世界で最も処方されており、2011年以降は多数のジェネリックがあります。症状のみを治療し、神経変性そのものを遅らせることはありません。

作用機序

ドネペジルはシナプス間隙でアセチルコリンを加水分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼを可逆的に阻害します。この分解を遅らせることで、残存するコリン作動性シナプスにおけるアセチルコリンの濃度を高め作用を延長し、アルツハイマー病を特徴づける前脳基底部コリン作動性ニューロンの脱落を部分的に補います。ブチリルコリンエステラーゼに比べアセチルコリンエステラーゼへの選択性が約1000倍高く、末梢作用は限定的です。認知機能と日常生活動作への臨床効果は緩やかで、6～12週間かけて現れ、5mgと10mgの間で用量依存性を示します。米国の23mg用量は消化器症状の増加と引き換えにわずかな追加効果をもたらします。

Pharmacokinetics

ドネペジルは経口投与後ほぼ完全に吸収され、生物学的利用能は100%近く、最高血漿中濃度には3～4時間で達し、食事の影響はありません。血漿蛋白結合率は約96%で、主にアルブミンとα1酸性糖蛋白に結合します。肝代謝はCYP2D6とCYP3A4を経てグルクロン酸抱合に進み、複数の代謝物のうち6-O-デスメチルドネペジルが活性を持ちます。消失半減期は約70時間で、定常状態には約15日を要し、1日1回投与で十分です。高齢者や肝機能障害ではクリアランスがやや低下しますが、軽度から中等度の腎・肝機能障害で定型的な用量調節は不要です。

Indications

ドネペジルはアルツハイマー型認知症の症状治療に承認されています。日本と米国では軽度、中等度、高度のすべて、欧州連合では軽度から中等度までが適応です。日本では2014年からレビー小体型認知症にも承認されており、この適応を持つ唯一の薬剤です。適応外使用には血管性認知症や混合型認知症、パーキンソン病認知症、ダウン症候群の認知障害があり、エビデンスは様々です。病期が進むとメマンチンと併用されるのが一般的です。認知症診療に精通した医師が治療を開始・見直し、6～12か月ごとに再評価し、有意義な効果が持続しない場合は中止を検討します。

Safety profile

最も一般的な副作用はコリン作動性で用量に依存します：悪心、下痢、嘔吐、食欲不振、体重減少、筋けいれん、倦怠感、不眠、鮮明な夢。徐脈、洞房ブロックや房室ブロック、失神が最も重要な重篤な作用で、特に伝導障害のある患者やβ遮断薬服用中の患者で起こりやすく、転倒や失神があれば心臓の評価が必要です。ドネペジルは胃酸分泌とNSAIDs併用時の潰瘍出血リスクを高め、喘息やCOPDを悪化させ、けいれん閾値を下げ、尿路閉塞を悪化させることがあります。麻酔時のスキサメトニウム系筋弛緩を延長します。抗コリン薬は作用を打ち消し、強力なCYP2D6またはCYP3A4阻害薬は血中濃度を上昇させます。