도네페질

What is it?

도네페질은 에자이가 E2020이라는 코드로 발견한 피페리딘 계열 아세틸콜린에스테라제 억제제로, 1996년 FDA의 승인을 받아 아리셉트로 출시되었으며 에자이는 오랫동안 화이자와 공동 판매했습니다. 타크린에 이어 두 번째로 시판된 콜린에스테라제 억제제이지만 일상적 사용이 가능할 만큼 내약성이 좋은 첫 약물이었고, 곧 알츠하이머병의 1차 증상 치료제가 되었습니다. 한국에서는 수십 종의 제네릭이 있으며 치매 치료제 중 처방량이 가장 많습니다. 증상만 치료하며 신경 퇴행 자체를 늦추지는 않습니다.

작용 기전

도네페질은 시냅스 틈에서 아세틸콜린을 가수분해하는 효소인 아세틸콜린에스테라제를 가역적으로 억제합니다. 분해를 늦춤으로써 남아 있는 콜린성 시냅스에서 아세틸콜린의 농도를 높이고 작용을 연장하여, 알츠하이머병의 특징인 기저전뇌 콜린성 뉴런 소실을 부분적으로 보상합니다. 부티릴콜린에스테라제보다 아세틸콜린에스테라제에 약 1000배 선택적이어서 말초 효과가 제한됩니다. 인지와 일상 기능에 대한 임상 효과는 완만하며 6-12주에 걸쳐 나타나고 5mg과 10mg 사이에서 용량 의존적입니다. 23mg은 위장관 부작용 증가를 대가로 소폭의 추가 효과를 보입니다.

Pharmacokinetics

도네페질은 경구 투여 후 거의 완전히 흡수되어 생체이용률이 100%에 가깝고 3-4시간에 최고 혈장 농도에 도달하며, 음식의 영향은 없습니다. 혈장 단백 결합률은 약 96%로 주로 알부민과 알파-1 산성 당단백에 결합합니다. 간 대사는 CYP2D6와 CYP3A4를 거친 뒤 글루쿠론산 포합으로 진행되며, 여러 대사체 중 6-O-데스메틸도네페질이 활성을 가집니다. 소실 반감기는 약 70시간으로 정상 상태까지 약 15일이 걸리고 1일 1회 투여로 충분합니다. 고령자와 간 기능 저하에서 청소율이 다소 감소하지만, 경증-중등도 신장 또는 간 질환에서 통상적인 용량 조절은 필요하지 않습니다.

Indications

도네페질은 알츠하이머형 치매의 증상 치료에 승인되어 있습니다. 한국과 미국에서는 경증, 중등증, 중증 모두, 유럽연합에서는 경증에서 중등도 중증까지가 적응증입니다. 일본에서는 루이소체 치매에도 승인되었습니다. 한국에서 과거 허가되었던 혈관성 치매 적응증은 2019년 식약처 임상 재평가 후 삭제되었습니다. 허가 외 사용으로는 혼합형 치매, 파킨슨병 치매, 다운 증후군의 인지 장애가 있으며 근거는 다양합니다. 질병이 진행되면 보통 메만틴과 병용합니다. 치매 진료 경험이 있는 의사가 치료를 시작하고 6-12개월마다 재평가하며, 의미 있는 이득이 없으면 중단을 고려합니다.

Safety profile

가장 흔한 이상반응은 콜린성이며 용량에 비례합니다: 메스꺼움, 설사, 구토, 식욕 부진, 체중 감소, 근육 경련, 피로, 불면, 생생한 꿈. 서맥, 동방 및 방실 차단, 실신이 가장 중요한 중대 이상반응으로, 특히 전도 장애가 있거나 베타차단제를 복용하는 환자에서 그러하며 낙상과 실신은 심장 평가가 필요합니다. 도네페질은 위산 분비와 NSAID 병용 시 궤양 출혈 위험을 높이고, 천식이나 COPD를 악화시키며, 경련 역치를 낮추고, 요로 폐색을 악화시킬 수 있습니다. 마취 시 석시닐콜린 계열 근이완을 연장합니다. 항콜린제는 효과를 상쇄하고, 강력한 CYP2D6 또는 CYP3A4 억제제는 혈중 농도를 높입니다.