メトロニダゾール

What is it?

メトロニダゾールは1950年代後半にローヌ・プーランで発見され、1960年にフラジールとして発売された合成ニトロイミダゾールで、当初は腟トリコモナスの治療薬でした。数年後、トリコモナス症の治療中に患者の歯肉炎が治癒したことから嫌気性菌への活性が判明し、外科、歯科、腹腔内感染症への道が開かれました。日本では塩野義製薬のフラジール内服錠250mgが長く使われ、ピロリ菌二次除菌やアメーバ赤痢にも承認されています。分子量が小さく（171 g/mol）安価で、錠剤、懸濁液、注射剤、腟剤、外用剤があります。WHO必須医薬品リストに収載されています。

作用機序

メトロニダゾールは受動拡散で細胞内に入るプロドラッグです。嫌気性菌や原虫ではフェレドキシンなど低い酸化還元電位の電子伝達体がニトロ基を還元し、ニトロソおよびヒドロキシルアミンラジカルを生成します。これらの中間体はDNAに結合して鎖を切断し、らせんを不安定化させるため、複製が停止して細胞は死滅します。還元は濃度勾配も生み出し、さらに多くの薬物を微生物内に引き込みます。好気性菌や通性菌は酸素存在下でニトロ基を効果的に還元できず、これが選択毒性の理由です。作用は殺菌的で、微生物の増殖期にほとんど依存しません。

Pharmacokinetics

経口バイオアベイラビリティはほぼ100%で、最高血漿中濃度は服用後約1〜2時間で到達します。タンパク結合率は低く（20%未満）、分布は広範で、膿瘍、胆汁、骨、脳脊髄液、唾液、母乳、腟分泌物で治療濃度に達します。主にCYP2A6と側鎖酸化による肝代謝で、親化合物の30〜65%の活性を持つヒドロキシ代謝物が生成されます。消失半減期は約8時間で、重度の肝障害では延長します。投与量の約60〜80%が尿中に排泄され、尿が濃い褐色になることがよくあります。

Indications

メトロニダゾールは、トリコモナス症、細菌性腟症、ジアルジア症、腸管および腸管外アメーバ症、ならびにBacteroides、Clostridium、Fusobacterium、Peptostreptococcusなどの嫌気性菌感染症に適応があります。これには腹腔内・骨盤内感染症、脳膿瘍、誤嚥性肺炎、骨髄炎、歯性感染症が含まれます。ヘリコバクター・ピロリの三剤・四剤併用療法の構成薬であり、Clostridioides difficile感染症の治療選択肢で、大腸手術の周術期予防や外用剤として酒さにも使われます。臨床ガイドラインによれば、確定または強く疑われる嫌気性菌症または原虫症に限って使用すべきです。

Safety profile

一般的な副作用は悪心、金属味、食欲不振、頭痛、濃色尿です。アルコールとジスルフィラム様反応（紅潮、嘔吐、頻脈）が起こることがあり、治療中と終了後48時間は飲酒を避けるべきです。末梢神経障害、まれにけいれん、脳症、視神経障害は長期または反復する高用量投与と関連しており、新たなしびれやちくちく感が出たら服用を中止して医師に相談する必要があります。メトロニダゾールはワルファリンの作用を増強し、リチウム濃度を上昇させ、ジスルフィラムとの併用は禁忌です。げっ歯類で見られた発がん性はヒトでは確認されていませんが、不必要な長期投与は予防的に避けられています。