ラロキシフェン

What is it?

ラロキシフェンはイーライリリー社が開発したSERM（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）であり、1997年にエビスタとして閉経後骨粗鬆症の予防についてFDAから承認され、1999年に治療適応、2007年に乳癌リスク低減の適応が追加されました。後発品のラロキシフェンは2014年以降広く流通しています。欧州ではオプトルマの商品名で販売されています。乳癌予防の用途でWHO必須医薬品リストに収載されています。

作用機序

ラロキシフェンはエストロゲン受容体に結合し、組織選択的に作用します。骨（骨密度の維持）および脂質代謝（LDLコレステロール低下）ではエストロゲン作動性を示す一方、乳房および子宮組織ではエストロゲン拮抗性を示し（乳癌リスクの低減と子宮内膜への非刺激）、これがSERMとしての位置付けの基盤となっています。すなわち、乳癌や子宮内膜のリスクを伴わずにエストロゲンの骨に対する利点を享受することを目的としています。

Pharmacokinetics

ラロキシフェンは経口で良好に吸収されますが、広範な初回通過グルクロン酸抱合により生物学的利用能はわずか約2%です。低い生物学的利用能にもかかわらず、長時間にわたる腸肝循環により有効な組織内濃度が維持されます。終末半減期は約32時間で、1日1回投与が可能です。主に糞便中に排泄され、CYP3A4による代謝は限定的で、主要な相互作用はほとんど報告されていません。

Indications

ラロキシフェンは閉経後骨粗鬆症の予防および治療、ならびにリスクの高い閉経後女性における浸潤性乳癌のリスク低減について承認されています。現行の骨粗鬆症臨床ガイドラインによれば、骨粗鬆症と高い乳癌リスクを併せ持つ閉経後女性に対する妥当な選択肢ですが、骨折予防の第一選択は依然としてビスホスホネートです。乳癌リスク低減の根拠としてSTAR試験およびMORE試験があります。

Safety profile

一般的な副作用にはほてり（ラロキシフェンが部分的なエストロゲン作動薬／拮抗薬であるため逆説的に多くみられる）、下肢のけいれん、末梢性浮腫があります。最も重要な副作用は静脈血栓塞栓症で、相対リスクは経口エストロゲンHRTと同程度です。現行ガイドラインによれば、活動性または既往VTEのある女性では禁忌であり、VTEリスクの高い女性では使用を避けます。HRTと異なり更年期症状を緩和せず、ほてりを悪化させる可能性があります。